Gioco pubblicato dalla Capcom nel 2001 per GameBoy Color, in cui narra le vicende di due personaggi già visti nei capitoli precedenti: Leon Scott Kennedy e Barry Burton.

Un'organizzazione clandestina creata per contrastare le operazioni globali della Umbrella Corporation, invia Leon Scott Kennedy su una nave passeggeri di lusso, la Starlight, per indagare sulla presenza a bordo di un nuovo tipo di Arma Bio-Organica (B.O.W.) creata dalla casa farmaceutica.

Avendo perso contatti con lui, la base manda Barry Burton 24 ore dopo  per scoprire cosa gli sia accaduto ed indagare sull'Arma Biologica.

Dopo aver scoperto che l'equipaggio e i passeggeri a bordo della nave si sono trasformati in zombie, Barry esplora la nave ed incontra una ragazza, Lucia, che sembra l'unica a non essere infetta, ed a possedere sinistre capacità.

La stessa viene rapita dalla B.O.W., Tyrant,  per poi essere salvata da Barry e Leon e la nave viene colpita da un'esplosione.

Successivamente il gruppo si divide: mentre Leon e Lucia vanno ad attivare il sistema di irrigazione per evitare che l'incendio raggiunga la sala macchine facendo saltare tutto in aria, Barry riesce a mettersi in contatto con un sottomarino della Umbrella scendendo ad un compromesso.

Quando il gruppo si riunisce, Barry rapisce Lucia e fugge nel sottomarino.

Nel frattempo, una seconda esplosione colpisce la Starlight e Leon torna indietro fino alla sala macchine a cercarne la fonte, scoprendo che il Tyrant ha distrutto il convertitore di carburante, nel tentativo di far saltare la nave e distruggere tutte le prove.

Nel sottomarino Barry rivela al capitano le sue reali intenzioni, ossia ingannando l'Umbrella, viene così a scoprire anche il vero obiettivo del capitano, ossia recuperare Lucia, portatrice di un parassita e quindi la vera B.O.W.

Barry costringe i chirurgi a rimuovere il parassita dalla ragazza, ma una creature si libera dal piano di contenimento infettando ed uccidendo l'intero equipaggio.

Barry e Lucia scappano tornando sulla nave oramai quasi affondata.

Incontrano Leon, che però si rivela la creatura mutaforme.

Si ricongiungono con un altro Leon nella sala macchine ed insieme raggiungono il ponte, dove il Tyrant lancia la ragazza in mare, salvata poi da Barry.

La creatura così prende le sembianze di Lucia, trasformandosi successivamente in un Tyrant più potente.

Il trio sconfigge la B.O.W., libera Lucia dal parassita e scappano.

Barry così decide di adottare la ragazza.

Nella scena finale è mostrato un piccolo taglio sul collo di Leon, dal quale fuoriesce del sangue verde, rivelando quindi di essere il parassita sotto mentite spoglie, ora non più percepibile da Lucia. Cosa sia accaduto al vero Leon non è spiegato.